چکیده ماتریکس متالوپروتئینازها یک خانواده اندوپپتیداز روی هستند که منجر به افزایش رفتار متاستازی تومورهای بدخیم انسانی می‌شوند. اپی‌گالوکاتچین گالات (EGCG) جزء اصلی پلی‌فنول‌های چای سبز و مهارکننده ماتریکس متالوپروتئینازها در درمان سرطان مورد استفاده قرار می‌گیرد. این مطالعه باهدف افزایش پایداری و بهینه‌سازی بارگذاری و رهایش EGCG در سیستم تحویل لیپوزومی به‌صورت آزمایشگاهی و محاسباتی انجام گردید. در این مطالعه نانولیپوزوم‌ها با روش بارگذاری غیرفعال و آب‌پوشانی لایه‌نازک تهیه و سپس اندازه، پتانسیل زتا، پایداری، میزان بارگذاری و منحنی رهایش دارو از نانولیپوزوم‌ها بررسی شد. سمیت سلولی نانولیپوزوم‌ها بر روی سه رده سلولی سرطان پستان با استفاده از آزمون زنده‌مانی مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات محاسباتی باهدف بررسی فعل ‌و انفعالات EGCG-نانولیپوزوم و همچنین اثر آن بر روی ساختار نانولیپوزوم از طریق شبیه‌سازی دینامیک مولکولی دانه‌درشت ارزیابی شد. میانگین قطر نانولیپوزوم‌ها 9/6±6/73 نانومتر، بار سطحی آن‌ها 6/14- میلی‌ولت و میزان بارگذاری دارو 3/7±5/78 درصد به دست آمد. بارگذاری EGCG درون نانولیپوزوم باعث رهایش پیوسته و کامل دارو پس از 72 ساعت گردید و همچنین منجر به افزایش قدرت اثر و فعالیت دارو شد. نتایج مطالعات محاسباتی حاکی از قرارگیری دارو در نزدیک سطح لیپوزوم است. نتایج انرژی و تابع توزیع شعاعی نشان از پایداری لیپوزوم حاوی دارو است. همچنین اکثریت دارو در فاز لیپیدی توسط نانولیپوزوم احاطه‌شده که خود گویای درصد بالایی بارگذاری دارو در نانولیپوزوم و تأیید کارایی روش سنتز توسعه‌یافته است. طبق یافته‌های حاضر استفاده از حامل لیپوزومی برای حمل و رهایش EGCG راهکار مناسب جهت افزایش کارایی دارو است.

چکیده خلاصه. گیرنده فریزلد7 FZD7)) به‌عنوان یک هدف نوظهور برای درمان سرطان‌هایی است که در آن‌ها مسیر Wnt وابسته‌به بتاکاتنین به طور نا‌به جا فعال می‌شود. این گیرنده تراغشایی، در بسیاری سرطان‌ها چون سرطان پستان و سرطان تخمدان دچار افزایش بیان می‌شود و بنابراین هدف‌گیری اختصاصی آن دارای اهمیت است. از سوی دیگر، یکی از مکانیسم‌های پیشنهادی برای تأثیرات ضد سرطانی ‌‌پپتید نیتریورتیک دهلیزی (ANP) که در ابتدا به عنوان یک هورمون قلبی شناخته شده بود، مهار مسیر Wnt وابسته‌به بتاکاتنین از طریق یک فرآیند وابسته‌به FZD است، این در حالی است که مکانیسم مولکولی این مهار مشخص نیست. در این مطالعه، ما با استفاده از روش‌های محاسباتی شامل مدل‌سازی، داکینگ و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی و همچنین طراحی یک سیستم سلولی با قابلیت ردیابی سینتیک مسیر Wnt وابسته‌به بتاکاتنین، توانستیم مکانیسم تأثیر این پپتید را بررسی کنیم. نتایج محاسباتی ما نشان می‌دهد ANP می‌تواند به‌طور مستقیم با گیرنده FZD7 میان‌کنش دهد و همچنین، جایگاه اتصال آن با دمین انتهای کربوکسیل لیگاند Wnt (Wnt-CTD) دارای همپوشانی است. یافته‌های مطالعات خاموش‌سازی ژن، وابستگی فعالیت مسیر Wnt-بتاکاتنین را در سیستم سلولی به گیرنده FZD7 تایید می‌کند. از طرف دیگر، کاهش محتوای بتاکاتنین و در واقع فعالیت مسیر Wnt-بتاکاتنین در سلول‌های تیمار‌شده با Wnt و ANP در مقایسه با کنترل معنی‌دار است. در نهایت، نتایج ما نشان می‌دهد پپتید ANP این قابلیت را دارد تا به‌عنوان یک چارچوب برای طراحی پپتید‌های اختصاصی، علیه گیرنده FZD7 به کار رود.

چکیده شیمی‌درمانی به‌عنوان یکی از مؤثرترین و رایج‌ترین روش‌های درمانی سرطان است. مقاومت چند دارویی و عوارض جانبی دارویی از موانع بزرگ بر سر راه یک شیمی‌درمانی موفق به شمار می‌آید. برای مقابله با این محدودیت‌ها و دستیابی به اثربخشی بهتر داروها، درمان ترکیبی مبتنی بر نانو سامانه‌ها یک رویکرد امیدوارکننده را پیشنهاد می‌دهد. هدف این مطالعه، سنتز، مشخصه یابی و بررسی اثر هم‌افزایی نانولیپوزوم‌های بارگذاری شده با داروی دوکسوروبیسین و اپی‌گالو کاتچین-3-گالات بر روی رده سلولی سرطان سینه MCF-7 می‌باشد. در مطالعه حاضر نانولیپوزوم‌ها با استفاده از روش بارگذاری غیرفعال و آب پوشانی لایه‌نازک تهیه گردید. توزیع اندازه، پتانسیل زتا، میزان بارگذاری، منحنی رهایش دارو و سمیت نانولیپوزوم‌ها بعد از تهیه اندازه‌گیری شد. میانگین قطر نانولیپوزوم‌ها 6.0 ± 5/82 نانومتر، بار سطحی آن‌ها 2/24˗ میلی ولت و میزان بارگذاری داروها در حدود 80 درصد به دست آمد. تعامل داروی دوکسوروبیسین و اپی‌گالو کاتچین-3-گالات با نانولیپوزوم‌ها از طریق پیوند الکترواستاتیک و واندروالسی بوده و اپی‌گالو کاتچین-3-گالات بر روی منحنی رهایش دوکسوروبیسین اثر کاهشی گذاشته درصورتی‌که اختلاف مشاهده شده معنی‌دار نمی باشد. داده‌های سمیت نشان می‌دهد استفاده هم‌زمان این دو دارو منجر به افزایش سمیت سلولی می‌شود. نانولیپوزوم‌های حاوی دوکسوروبیسین در درمان تک دارویی با غلظت ^3-10×5 میکرومولار قادر به کاهش زنده‌مانی به زیر 50 درصد نبوده، اما در ترکیب با اپی‌گالو کاتچین-3-گالات باعث کاهش درصد زنده‌مانی به زیر 50 درصد می‌شود و درنتیجه میزان مصرف داروی شیمیایی دوکسوروبیسین به میزان چشم‌گیری کاهش می‌یابد. درنتیجه تجویز هم‌زمان اپی‌گالو کاتچین-3-گالات با دوکسوروبیسین می‌تواند کاندید مناسبی برای شیمی‌درمانی باشد.

چکیده مهارکننده‌های اینتگرین از طریق تغییر ویژگی‌های ساختاری و حرکتی اینتگرین نقش مهارکنندگی خود را اعمال می‌کنند. اما مکانیسم دینامیک مولکولی آن به‌طور مشخص کامل نیست. تومستاتین یک پروتئین ضدرگزایی مشتق شده از کلاژن است، اما اطلاعات کمی در مورد مکانیسم ضدرگزایی و ضد توموری آن در دست است. پپتید 19 آمینواسیدی مشتق شده از تومستاتین دارای ویژگی‌های ضد رگ زایی و ضد توموری مشابه پروتئین اصلی است. در این مطالعه با استفاده از داکینگ مولکولی و شبیه سازی دینامیک مولکولی به مطالعه مکانیسم مولکولی مهارکنندگی پپتید مذکور پرداخته شد. مطالعات نشان می‌دهد، جایگاه اتصال پپتید در مرز بین دمین های EGF-4 و Hybrid است. پپتید از طریق اندرکنش های هیدروفوب در مرز بین دمین های EGF-4/Hybrid اثر مهارکنندگی خود را اعمال می‌کند. همچنین نتایج مربوط به سطح در دسترس حاکی از اثر مهارکنندگی پپتید در باز شدن دمین های اینتگرین از یکدیگر و فعال شدن آن دارد. درواقع پپتید از طریق پایدارکنندگی حالت بسته اینتگرین نقش مهارکنندگی خود را اعمال می‌کند. این یافته‌ها می‌تواند در طراحی مهارکننده‌های نوین برای اینتگرین راهگشا باشد.

چکیده برهمکنش میان نانوذراتی همچون نانولوله های کربنی با پروتئین ها مورد توجه زیادی قرار گرفته است. کاربردهای بیومولکولی پیشرفته نانولوله های کربنی نیاز به درک متقابل برهمکنش آنها با مولکول های زیستی دارند. برهمکنش غیر کووالانسی پپتیدهای خونی مانند هپسیدین با نانولوله های کربن، اثرات مهمی در طیف گسترده ای از کاربردهای بیولوژیکی دارد، که از طریق آنالیز پارامترهای ترمودینامیکی برهمکنش بین نانولوله های کربنی و پپتید ها شناسایی می شوند. علاوه بر این، اثرات پارامترهای مختلف در نحوه برخورد نانولوله ها با پپتید و تغییرات ساختاری و پایداری پپتید مورد بررسی قرار می گیرند. در این مطالعه که بر اساس شبیه سازی دینامیک مولکولی صورت گرفت، تغییرات ساختاری هپسیدین 20 در برهم کنش با نانولوله ی دوجداره کربوکسیله مورد بررسی قرار گرفت. نتایج حاصل از شبیه سازی نشان داد که نانولوله­­های­کربنی موجب بازشدن ساختار هپسیدین 20 و ایجاد تغییرات ساختاری در این پپتید میشوند. از طرفی باز شدن ساختار­ هپسیدین احتمالا منجر به تغییر میزان فعالیت آن می­شود. نتایج حاکی از این بود که تغییرات قابل توجهی در ساختار هپسیدین 20 در حضور نانولوله ی کربنی ایجاد می گردد.که این اختلاف مقادیر به خاطر تحرکات و جابجایی های لوپ وN - ترمینال پپتید هپسیدین 20 می باشد.

چکیده لیپوزوم‌ها یا وزیکول‌های زیستی از کلسترول، فسفولیپید و آب تشکیل می‌شوند. همچنین گاهی اوقات سایر مولکول‌های زیستی و غیرزیستی در ساختار لیپوزوم به کار برده می‌شوند. مفهوم پایداری لیپوزومی، در بحث درمان بیماری‌ها و دارورسانی، بسیار حیاتی و مهم است و می‌تواند متاثر از ترکیب فسفولیپیدی غشای لیپوزوم باشد. علاوه بر این حضور و عدم حضور کلسترول نیز می‌تواند پایداری لیپوزومی را تحت تاثیر قرار دهد.همچنین شکل‌گیری لیپوزوم‌ها نیز تحت تاثیر حضور یا عدم حضور کلسترول است. در این تحقیق ما درصدد هستیم تا اثر حضور و عدم حضور کلسترول را روی پایداری و شکل‌گیری لیپوزومی بررسی کنیم، که به این منظور از روش شبیه‌سازی دینامیک مولکولی استفاده می‌شود. لیپوزوم‌هایی که مورد شبیه‌سازی قرار گرفتند شامل دو نوع لیپوزوم، لیپوزوم دوناگزومه (نوع اول) و لیپوزوم دوناگزومه فاقد کلسترول (نوع دوم) هستند. آنالیزهای شکل‌گیری شامل تابع توزیع شعاعی و ناحیه سطح در دسترس حلال نشان دادند که هر کدام از لیپوزوم‌ها ساختارهای نانودیسکی کروی ایجاد کرده‌اند. لیپوزوم نوع اول یک ساختار نانودیسکی و لیپوزوم نوع دوم دو ساختار نانودیسکی ایجاد کرد. همچنین آنالیزهای انرژی شامل انرژی کل، انرژی میان‌کنش‌های واندروالس و الکترواستاتیک نشان دادند که لیپوزوم نوع اول پایدارتر است. دلیل این پایداری حضور مولکول کلسترول در ساختار این لیپوزوم است که توانایی ایجاد پیوند هیدروژنی با لیپیدهای مجاور دارد و باعث افزایش پایداری می‌شود. به‌علاوه میان‌کنش‌های آب‌گریز بین کلسترول و فسفولیپیدها و همچنین توزیع و جهت‌گیری مناسب این قسمت‌ها سهم عمده‌ای در پایداری ساختار ایفا می‌کند.

چکیده اهداف: پروتئین مسد، مهارکننده عمومی مسیر است و اثرات درمانی علیه سرطان پستان منفی سه‌گانه دارد. پپتید مشتق‌شده از ناحیه انتهای کربوکسیل مسد، مشابه با پروتئین، به‌عنوان مهارکننده عمل می‌نماید. هدف پژوهش حاضر، بررسی جایگاه احتمالی اتصال مسد و پپتید مشتق‌شده از انتهای کربوکسیل آن، روی دومین‌های بتا- پراپلر اول و دوم LRP۶ بود.
مواد و روش‌ها: پژوهش تجربی حاضر با شبیه‌سازی میان‌کنش بین مولکولی بدون پیش‌فرض و هدفمند، به‌ترتیب توسط دو ابزار تحت شبکه ClusPro و Haddock و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی صورت گرفت. اتصال پروتئین مسد و پپتید آن روی LRP۶ بررسی و کمپلکس‌ها آنالیز ساختاری شدند.
یافته‌ها: سطوح وسیعی از پروتئین مسد در میان‌کنش با LRP۶ قرار داشت و سطوح درگیر پپتید بسیار کمتر بود. جهت‌گیری اتصال مسد به کمک‌گیرنده، از ناحیه انتهای کربوکسیل بود. محل اتصال پپتید و پروتئین روی LRP۶ ناحیه‌ای مشابه بین دومین‌های بتا- پراپلر اول و دوم این کمک‌گیرنده بود. نمودار RMSD و RMSF کمپلکس مسد و پپتید آن با دومین عملکردی اول کمک‌گیرنده LRP۶ تقریباً مشابه بود.
نتیجه‌گیری: محل اتصال لیگاندهای مسد و پپتید روی کمک‌گیرنده دقیقاً یکسان نیست، ولی شبیه‌سازی دینامیک مولکولی کمپلکس‌های منتخب، از الگوی مشترک مکانیزم مهار، در پپتید و پروتئین، با تاکید بر کنترل حرکت بین دومینی حکایت دارد. ناحیه درگیر در میان‌کنش هر کدام از لیگاندها، از لحاظ ساختاری نزدیک به ناحیه‌ای از کمک‌گیرنده است که دارای بیشترین انعطاف‌پذیری است. شبیه‌سازی میان‌کنش مولکولی پروتئین با کمک‌گیرنده، بیانگر نقش مهم ناحیه انتهای کربوکسیل در اتصال آن به LRP۶ است.