جایگاه احتمالی اتصال مسد و پپتید ‌مشتق‌شده از انتهای کربوکسیل آن، روی ‌دومین‌های بتا-پراپلر اول و دوم ‌LRP6‎؛ ‌یک دیدگاه ساختاری در طراحی دارو

نویسندگان

گروه بیوفیزیک، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

چکیده
اهداف: پروتئین مسد، مهارکننده عمومی مسیر است و اثرات درمانی علیه سرطان پستان منفی سه‌گانه دارد. پپتید مشتق‌شده از ناحیه انتهای کربوکسیل مسد، مشابه با پروتئین، به‌عنوان مهارکننده عمل می‌نماید. هدف پژوهش حاضر، بررسی جایگاه احتمالی اتصال مسد و پپتید مشتق‌شده از انتهای کربوکسیل آن، روی دومین‌های بتا- پراپلر اول و دوم LRP۶ بود.

مواد و روش‌ها: پژوهش تجربی حاضر با شبیه‌سازی میان‌کنش بین مولکولی بدون پیش‌فرض و هدفمند، به‌ترتیب توسط دو ابزار تحت شبکه ClusPro و Haddock و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی صورت گرفت. اتصال پروتئین مسد و پپتید آن روی LRP۶ بررسی و کمپلکس‌ها آنالیز ساختاری شدند.

یافته‌ها: سطوح وسیعی از پروتئین مسد در میان‌کنش با LRP۶ قرار داشت و سطوح درگیر پپتید بسیار کمتر بود. جهت‌گیری اتصال مسد به کمک‌گیرنده، از ناحیه انتهای کربوکسیل بود. محل اتصال پپتید و پروتئین روی LRP۶ ناحیه‌ای مشابه بین دومین‌های بتا- پراپلر اول و دوم این کمک‌گیرنده بود. نمودار RMSD و RMSF کمپلکس مسد و پپتید آن با دومین عملکردی اول کمک‌گیرنده LRP۶ تقریباً مشابه بود.

نتیجه‌گیری: محل اتصال لیگاندهای مسد و پپتید روی کمک‌گیرنده دقیقاً یکسان نیست، ولی شبیه‌سازی دینامیک مولکولی کمپلکس‌های منتخب، از الگوی مشترک مکانیزم مهار، در پپتید و پروتئین، با تاکید بر کنترل حرکت بین دومینی حکایت دارد. ناحیه درگیر در میان‌کنش هر کدام از لیگاندها، از لحاظ ساختاری نزدیک به ناحیه‌ای از کمک‌گیرنده است که دارای بیشترین انعطاف‌پذیری است. شبیه‌سازی میان‌کنش مولکولی پروتئین با کمک‌گیرنده، بیانگر نقش مهم ناحیه انتهای کربوکسیل در اتصال آن به LRP۶ است.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


Logan CY, Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease. Annu Rev Cell Dev Biol. ‎‎2004;20:781-810.‎ [Link] [DOI:10.1146/annurev.cellbio.20.010403.113126]
Baarsma HA, Königshoff M, Gosens R. The WNT signaling pathway from ligand secretion to gene ‎transcription: Molecular mechanisms and pharmacological targets. Pharmacol Ther. 2013;138(1):66-83.‎ [Link] [DOI:10.1016/j.pharmthera.2013.01.002]
Polakis P. The many ways of Wnt in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2007;17(1):45-51.‎ [Link] [DOI:10.1016/j.gde.2006.12.007]
Herr P, Hausmann G, Basler K. WNT secretion and signalling in human disease. Trends Mol Med. ‎‎2012;18(8):483-93.‎ [Link] [DOI:10.1016/j.molmed.2012.06.008]
Brown AM. Wnt signaling in breast cancer: Have we come full circle?. Breast Cancer Res. 2001;3(6):351-5.‎ [Link] [DOI:10.1186/bcr321]
Liu CC, Prior J, Piwnica-Worms D, Bu G. LRP6 overexpression defines a class of breast cancer subtype and ‎is a target for therapy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(11):5136-41.‎ [Link] [DOI:10.1073/pnas.0911220107]
Howe LR, Brown AM. Wnt signaling and breast cancer. Cancer Biol Ther. 2004;3(1):36-41.‎ [Link] [DOI:10.4161/cbt.3.1.561]
Benhaj K, Akcali KC, Ozturk M. Redundant expression of canonical Wnt ligands in human breast cancer ‎cell lines. Oncol Rep. 2006;15(3):701-7.‎ [Link]
Edwards BK, Noone AM, Mariotto AB, Simard EP, Boscoe FP Henley SJ, et al. Annual report to the nation ‎on the status of cancer, 1975-2010, featuring prevalence of comorbidity and impact on survival among ‎persons with lung, colorectal, breast, or prostate cancer. Cancer. 2014;120(9):1290-314.‎ [Link]
Hsieh JC, Lee L, Zhang L, Wefer S, Brown K, DeRossi C, et al. Mesd encodes an LRP5/6 chaperone ‎essential for specification of mouse embryonic polarity. Cell. 2003;112(3):355-67.‎ [Link]
Lu W, Liu CC, Thottassery JV, Bu G, Li Y. Mesd is a universal inhibitor of Wnt coreceptors LRP5 and LRP6 ‎and blocks Wnt/β-catenin signaling in cancer cells. Biochemistry. 2010;49(22):4635-43.‎ [Link] [DOI:10.1021/bi1001486]
Deshpande N, Addess KJ, Bluhm WF, Merino-Ott JC, Townsend-Merino W, Zhang Q, et al. The RCSB ‎protein data bank: A redesigned query system and relational database based on the mmCIF schema. Nucleic ‎Acids Res. 2005;33(Database issue):D233-7.‎ [Link]
Vriend G. What if: A molecular modeling and drug design program. J Mol Graph. 1990;8(1):52-6.‎ [Link] [DOI:10.1016/0263-7855(90)80070-V]
Haile JM. Molecular dynamics simulation: Elementary methods. New York: Wiley; 1992.‎ [Link]
‎Case DA, Darden TA, Cheatham TE, Simmerling CL, Wang RE, Duke RE, et al. Amber 10 user's manual ‎‎[Internet]. California: University of California; 2008 [cited 2018 May 25]. Available from: ‎http://glycam.org/legacy_courses/2010/8330/pdfs/Amber10i.pdf.‎ [Link]
Liu CC, Pearson C, Bu G. Cooperative folding and ligand-binding properties of LRP6 β-propeller domains. ‎J Biol Chem. 2009;284(22):15299-307.‎ [Link] [DOI:10.1074/jbc.M807285200]
Bourhis E, Tam C, Franke Y, Bazan JF, Ernst J, Hwang J, et al. Reconstitution of a frizzled8.Wnt3a.LRP6 ‎signaling complex reveals multiple Wnt and Dkk1 binding sites on LRP6. J Biol Chem. 2010;285(12):9172-9.‎ [Link]
Lin C, Lu W, Zhang W, Londo-o-Joshi AI, Buchsbaum DJ, Bu G, et al. The C-terminal region Mesd peptide ‎mimics full-length Mesd and acts as an inhibitor of Wnt/β-catenin signaling in cancer cells. PloS One. ‎‎2013;8(2):e58102.‎ [Link]
Köhler C, Lighthouse JK, Werther T, Andersen OM, Diehl A, Schmieder P, et al. The structure of ‎MESD45–184 brings light into the mechanism of LDLR family folding. Structure. 2011;19(3):337-48.‎ [Link]