بررسی مکانیسم اثر مهارکنندگی پپتید مشتق از تومستاتین بر فعالیت اینتگرین : یک مطالعه شبیه‌سازی دینامیک مولکولی

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسندگان

گروه بیوفیزیک، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

چکیده
مهارکننده‌های اینتگرین از طریق تغییر ویژگی‌های ساختاری و حرکتی اینتگرین نقش مهارکنندگی خود را اعمال می‌کنند. اما مکانیسم دینامیک مولکولی آن به‌طور مشخص کامل نیست. تومستاتین یک پروتئین ضدرگزایی مشتق شده از کلاژن است، اما اطلاعات کمی در مورد مکانیسم ضدرگزایی و ضد توموری آن در دست است. پپتید 19 آمینواسیدی مشتق شده از تومستاتین دارای ویژگی‌های ضد رگ زایی و ضد توموری مشابه پروتئین اصلی است. در این مطالعه با استفاده از داکینگ مولکولی و شبیه سازی دینامیک مولکولی به مطالعه مکانیسم مولکولی مهارکنندگی پپتید مذکور پرداخته شد. مطالعات نشان می‌دهد، جایگاه اتصال پپتید در مرز بین دمین های EGF-4 و Hybrid است. پپتید از طریق اندرکنش های هیدروفوب در مرز بین دمین های EGF-4/Hybrid اثر مهارکنندگی خود را اعمال می‌کند. همچنین نتایج مربوط به سطح در دسترس حاکی از اثر مهارکنندگی پپتید در باز شدن دمین های اینتگرین از یکدیگر و فعال شدن آن دارد. درواقع پپتید از طریق پایدارکنندگی حالت بسته اینتگرین نقش مهارکنندگی خود را اعمال می‌کند. این یافته‌ها می‌تواند در طراحی مهارکننده‌های نوین برای اینتگرین راهگشا باشد.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


1. Mehrbod, M., S. Trisno, and M.R. Mofrad, On the activation of integrin αIIbβ3: outside-in and inside-out pathways. Biophysical journal, 2013. 105(6): p. 1304-1315.
2. Xiong, J., H.E. Balcioglu, and E.H. Danen, Integrin signaling in control of tumor growth and progression. The international journal of biochemistry & cell biology, 2013. 45(5): p. 1012-1015.
3. Morse, E.M., N.N. Brahme, and D.A. Calderwood, Integrin cytoplasmic tail interactions. Biochemistry, 2014. 53(5): p. 810-820.
4. Springer, T.A., J. Zhu, and T. Xiao, Structural basis for distinctive recognition of fibrinogen γC peptide by the platelet integrin αIIbβ3. The Journal of cell biology, 2008. 182(4): p. 791-800.
5. Shattil, S.J., C. Kim, and M.H. Ginsberg, The final steps of integrin activation: the end game. Nature reviews Molecular cell biology, 2010. 11(4): p. 288.
6. Chen, W., et al., Molecular dynamics simulations of forced unbending of integrin αVβ3. PLoS computational biology, 2011. 7(2): p. e1001086.
7. Eikesdal, H.P., et al., Identification of amino acids essential for the antiangiogenic activity of tumstatin and its use in combination antitumor activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008. 105(39): p. 15040-15045.
8. Paladino, A., et al., High affinity vs. native fibronectin in the modulation of αvβ3 integrin conformational dynamics: Insights from computational analyses and implications for molecular design. PLoS computational biology, 2017. 13(1): p. e1005334.
9. Monteiro Torres, P.H., G. Limaverde Soares Costa Sousa, and P.G. Pascutti, Structural analysis of the N‐terminal fragment of the antiangiogenic protein endostatin: A molecular dynamics study. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 2011. 79(9): p. 2684-2692.
10. He, G.-A., et al., Canstatin-N fragment inhibits in vitro endothelial cell proliferation and suppresses in vivo tumor growth. Biochemical and biophysical research communications, 2003. 312(3): p. 801-805.
11. Comeau, S.R., et al., ClusPro: a fully automated algorithm for protein–protein docking. Nucleic acids research, 2004. 32(suppl_2): p. W96-W99.
12. De Vries, S.J., M. Van Dijk, and A.M. Bonvin, The HADDOCK web server for data-driven biomolecular docking. Nature protocols, 2010. 5(5): p. 883.
13. DeLano, W.L., The PyMOL molecular graphics system. http://www. pymol. org, 2002.
14. Lindahl, E., B. Hess, and D. Van Der Spoel, GROMACS 3.0: a package for molecular simulation and trajectory analysis. Molecular modeling annual, 2001. 7(8): p. 306-317.
15. Essmann, U., et al., A smooth particle mesh Ewald method. The Journal of chemical physics, 1995. 103(19): p. 8577-8593.
16. Danhier, F., A. Le Breton, and V.r. Préat, RGD-based strategies to target alpha (v) beta (3) integrin in cancer therapy and diagnosis. Molecular pharmaceutics, 2012. 9(11): p. 2961-2973.
17. Kapp, T.G., et al., A comprehensive evaluation of the activity and selectivity profile of ligands for RGD-binding integrins. Scientific reports, 2017. 7: p. 39805.