نقش احتمالی ژن‌های GPR182 و CALCRL در اختلال عملکرد اندوتلیال القا شده توسط هایپرگلایسمی

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسندگان

1 دانشجوی ارشد، گروه ژنتیک، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

2 دانشجوی دکتری، گروه ژنتیک، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

3 استاد، گروه ژنتیک، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

چکیده
چکیده: وقوع هایپرگلایسمی عامل اصلی ایجاد بیماری دیابت می­باشد. به دنبال افزایش قند خون در بیماران مبتلا به دیابت عوارض عروقی در بافت­های مختلف بدن روی می­دهد که از جمله آن می­توان به رتینوپاتی، نفروپاتی و افزایش شدید ریسک ابتلا به بیماری­های قلبی اشاره نمود. عمده این تغییرات بواسطه تغییر در عملکرد سلول­های اندوتلیال درون رگ روی می­دهد. از جمله مهم­ترین مولکول­هایی که افزایش قند خون را حس و سیگنال­های مربوطه را به داخل سلول­ انتقال می­دهند گیرنده­های G-پروتئین (GPCR­ها) ­هستند.

در این مطالعه پس از بررسی نتایج حاصل از مقایسه توالی­های ژنومیک در بین افراد سالم و بیمار، دو G-پروتئین GPR182 و CalCrl انتخاب شدند و تغییرات سطح بیانی آن­ها در شرایط هایپرگلایسمی با شرایط طبیعی در سلول­های HUVEC به عنوان مدل سلول­های اندوتلیال رگی در غلظت­ها و زمان­های متفاوت بررسی شد. علاوه­براین تاثیر هایپرگلایسمی روی زنده­مانی سلول­ها به کمک MTT و افزایش سمیت سلولی با کمک سنجش فعالیت آنزیم LDH و تغییرات مورفولوژیکی سلول به کمک ایمونوهیستوشیمی بررسی شد.

نتایج بدست آمده حاکی از تغییر در عملکرد بیولوژیکی دو ژن GPR182 و CALCRL در غلظت بالای گلوکز است. به نظر می­رسد که اختلال در عملکرد این دو ژن زمینه­ساز ایجاد عملکرد نامناسب در سلول­های اندوتلیال می­باشد.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


1- Alharbi, T., Thomacos, N. and McLelland, G., 2019. Core competencies for diabetes educators: A scoping review. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 13(4), pp. 2671–2682.
2- Reimann, F. and Gribble, F.M., 2016. G protein-coupled receptors as new therapeutic targets for type 2 diabetes. Diabetologia, 59(2), pp.229-233.
3- Dackor, R.T., Fritz-Six, K., Dunworth, W.P., Gibbons, C.L., Smithies, O. and Caron, K.M., 2006. Hydrops fetalis, cardiovascular defects, and embryonic lethality in mice lacking the calcitonin receptor-like receptor gene. Molecular and cellular biology, 26(7), pp.2511-2518.
4- Dai, T., Natarajan, R., Nast, C.C., LaPage, J., Chuang, P., Sim, J., Tong, L., Chamberlin, M., Wang, S. and Adler, S.G., 2006. Glucose and diabetes: effects on podocyte and glomerular p38MAPK, heat shock protein 25, and actin cytoskeleton. Kidney international, 69(5), pp.806-814.
5- Erukainure, O.L., Narainpersad, N., Singh, M., Olakunle, S. and Islam, M.S., 2018. Clerodendrum volubile inhibits key enzymes linked to type 2 diabetes but induces cytotoxicity in human embryonic kidney (HEK293) cells via exacerbated oxidative stress and proinflammation. Biomedicine & Pharmacotherapy, 106, pp.1144-1152.
6- Funk, S.D., Yurdagul, A. and Orr, A.W., 2012. Hyperglycemia and endothelial dysfunction in atherosclerosis: lessons from type 1 diabetes. International journal of vascular medicine, 2012.
7- Habas, K. and Shang, L., 2018. Alterations in intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) in human endothelial cells. Tissue and Cell, 54, pp.139-143.
8- Harrison, D., Widder, J., Grumbach, I., Chen, W., Weber, M. and Searles, C., 2006. Endothelial mechanotransduction, nitric oxide and vascular inflammation. Journal of internal medicine, 259(4), pp.351-363.
9- Husted, A.S., Trauelsen, M., Rudenko, O., Hjorth, S.A. and Schwartz, T.W., 2017. GPCR-mediated signaling of metabolites. Cell metabolism, 25(4), pp.777-796.
10- Hamledari, H., Sajjadi, S.F., Alikhah, A., Boroumand, M.A. and Behmanesh, M., 2019. ASGR1 but not FOXM1 expression decreases in the peripheral blood mononuclear cells of diabetic atherosclerotic patients. Journal of Diabetes and its Complications, 33(8), pp.539-546.
11- Kim, J.Y., Ku, Y.S., Kim, H.J., Trinh, N.T., Kim, W., Jeong, B., Heo, T.Y., Lee, M.K. and Lee, K.E., 2019. Oral diabetes medication and risk of dementia in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes research and clinical practice, 154, pp.116-123.
12- Liu, C., Wu, J. and Zou, M.H., 2012. Activation of AMP-activated protein kinase alleviates high-glucose-induced dysfunction of brain microvascular endothelial cell tight-junction dynamics. Free Radical Biology and Medicine, 53(6), pp.1213-1221.
13- Weyermann, J., Lochmann, D. and Zimmer, A., 2005. A practical note on the use of cytotoxicity assays. International journal of pharmaceutics, 288(2), pp.369-376.
14- Madonna, R., Geng, Y.J., Shelat, H., Ferdinandy, P. and De Caterina, R., 2014. High glucose-induced hyperosmolarity impacts proliferation, cytoskeleton remodeling and migration of human induced pluripotent stem cells via aquaporin-1. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1842(11), pp.2266-2275.
15- Matsumoto, K., Fujishima, K., Moriuchi, A., Saishoji, H. and Ueki, Y., 2010. Soluble adhesion molecule E-selectin predicts cardiovascular events in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism, 59(3), pp.320-324.
16- Vitale, C., Mercuro, G., Cornoldi, A., Fini, M., Volterrani, M. and Rosano, G.M.C., 2005. Metformin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. Journal of internal medicine, 258(3), pp.250-256.
17- Nie, Q., Zhu, L., Zhang, L., Leng, B. and Wang, H., 2019. Astragaloside IV protects against hyperglycemia-induced vascular endothelial dysfunction by inhibiting oxidative stress and Calpain-1 activation. Life sciences, 232, p.116662.
18- Pahwa, R., Nallasamy, P. and Jialal, I., 2016. Toll-like receptors 2 and 4 mediate hyperglycemia induced macrovascular aortic endothelial cell inflammation and perturbation of the endothelial glycocalyx. Journal of diabetes and its complications, 30(4), pp.563-572.
19- Pawlak, J.B., Wetzel-Strong, S.E., Dunn, M.K. and Caron, K.M., 2017. Cardiovascular effects of exogenous adrenomedullin and CGRP in Ramp and Calcrl deficient mice. Peptides, 88, pp.1-7.
20- Scholzen, T. and Gerdes, J., 2000. The Ki‐67 protein: from the known and the unknown. Journal of cellular physiology, 182(3), pp.311-322.
21- Hajime, M., Okada, Y., Mori, H., Otsuka, T., Kawaguchi, M., Miyazaki, M., Kuno, F., Sugai, K., Sonoda, S., Tanaka, K. and Kurozumi, A., 2018. Twenty‐four‐hour variations in blood glucose level in Japanese type 2 diabetes patients based on continuous glucose monitoring. Journal of diabetes investigation, 9(1), pp.75-82.
22- Sebastiani, G., Ceccarelli, E., Castagna, M.G. and Dotta, F., 2018. G-protein-coupled receptors (GPCRs) in the treatment of diabetes: Current view and future perspectives. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 32(2), pp.201-213.
23- Wang, H., Yao, Y., Liu, J., Cao, Y., Si, C., Zheng, R., Zeng, C., Guan, H. and Li, L., 2019. Dopamine D4 receptor protected against hyperglycemia-induced endothelial dysfunction via PI3K/eNOS pathway. Biochemical and biophysical research communications, 518(3), pp.554-559.
24- Shukla, K., Sonowal, H., Saxena, A. and Ramana, K.V., 2018. Didymin prevents hyperglycemia-induced human umbilical endothelial cells dysfunction and death. Biochemical pharmacology, 152, pp.1-10.
25- Silambarasan, M., Tan, J., Karolina, D., Armugam, A., Kaur, C. and Jeyaseelan, K., 2016. MicroRNAs in hyperglycemia induced endothelial cell dysfunction. International journal of molecular sciences, 17(4), p.518.
26- Song, K., Han, H.J., Kim, S. and Kwon, J., 2019. Thymosin beta 4 attenuates PrP (106-126)-induced human brain endothelial cells dysfunction. European Journal of Pharmacology, p.172891.
27- Song, K.H., Bae, S.J., Chang, J., Park, J.H., Jo, I., Cho, K.W. and Cho, D.H., 2017. Telmisartan mitigates hyperglycemia-induced vascular inflammation by increasing GSK3β-Ser9 phosphorylation in endothelial cells and mouse aortas. Biochemical and biophysical research communications, 491(4), pp.903-911.