بررسی پتانسیل مهاری پپتید ANP برای هدف‌گیری مسیر Wnt-βcatenin از طریق گیرنده FZD7

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسندگان

دانشگاه تربیت مدرس

چکیده
خلاصه. گیرنده فریزلد7 FZD7)) به‌عنوان یک هدف نوظهور برای درمان سرطان‌هایی است که در آن‌ها مسیر Wnt وابسته‌به بتاکاتنین به طور نا‌به جا فعال می‌شود. این گیرنده تراغشایی، در بسیاری سرطان‌ها چون سرطان پستان و سرطان تخمدان دچار افزایش بیان می‌شود و بنابراین هدف‌گیری اختصاصی آن دارای اهمیت است. از سوی دیگر، یکی از مکانیسم‌های پیشنهادی برای تأثیرات ضد سرطانی ‌‌پپتید نیتریورتیک دهلیزی (ANP) که در ابتدا به عنوان یک هورمون قلبی شناخته شده بود، مهار مسیر Wnt وابسته‌به بتاکاتنین از طریق یک فرآیند وابسته‌به FZD است، این در حالی است که مکانیسم مولکولی این مهار مشخص نیست. در این مطالعه، ما با استفاده از روش‌های محاسباتی شامل مدل‌سازی، داکینگ و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی و همچنین طراحی یک سیستم سلولی با قابلیت ردیابی سینتیک مسیر Wnt وابسته‌به بتاکاتنین، توانستیم مکانیسم تأثیر این پپتید را بررسی کنیم. نتایج محاسباتی ما نشان می‌دهد ANP می‌تواند به‌طور مستقیم با گیرنده FZD7 میان‌کنش دهد و همچنین، جایگاه اتصال آن با دمین انتهای کربوکسیل لیگاند Wnt (Wnt-CTD) دارای همپوشانی است. یافته‌های مطالعات خاموش‌سازی ژن، وابستگی فعالیت مسیر Wnt-بتاکاتنین را در سیستم سلولی به گیرنده FZD7 تایید می‌کند. از طرف دیگر، کاهش محتوای بتاکاتنین و در واقع فعالیت مسیر Wnt-بتاکاتنین در سلول‌های تیمار‌شده با Wnt و ANP در مقایسه با کنترل معنی‌دار است. در نهایت، نتایج ما نشان می‌دهد پپتید ANP این قابلیت را دارد تا به‌عنوان یک چارچوب برای طراحی پپتید‌های اختصاصی، علیه گیرنده FZD7 به کار رود.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


1. Helikar, T., et al., Emergent decision-making in biological signal transduction networks. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008. 105(6): p. 1913-1918.
2. Janda, C.Y., et al., Structural basis of Wnt recognition by Frizzled. Science, 201. (6090)337.2p.59-64.
3. Sever, R. and J.S. Brugge, Signal transduction in cancer. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2015. 5(4): p. a006098.
4. MacDonald, B.T., K. Tamai, and X. He, Wnt/β-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases. Developmental cell, 2009. 17(1): p. 9-26.
5. Sonderegger, S., J. Pollheimer, and M. Knöfler, Wnt signalling in implantation, decidualisation and placental differentiation–review. Placenta, 2010. 31(10): p. 839-847.
6. Lybrand, D.B., et al., Destruction complex dynamics: Wnt/β-catenin signaling alters Axin-GSK3β interactions in vivo. Development, 2019. 146(13): p. dev164145.
7. Taciak, B., et al., Wnt signaling pathway in development and cancer. J Physiol Pharmacol, 2018. 69(10,26402)
8. Jung, Y.-S. and J.-I. Park, Wnt signaling in cancer: therapeutic targeting of Wnt signaling beyond β-catenin and the destruction complex. Experimental & Molecular Medicine, 2020: p. 1-9.
9. Liu, C.-C., et al., LRP6 overexpression defines a class of breast cancer subtype and is a target for therapy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010. 107(11): p. 5136-5141.
10. Yang, L., et al., FZD7 has a critical role in cell proliferation in triple negative breast cancer. Oncogene, 2011. 30(43): p. 4437-4446.
11. Steinhart, Z. and S. Angers, Wnt signaling in development and tissue homeostasis. Development, 2018. 145(11): p. dev146589.
12. King, T.D., et al., Frizzled7 as an emerging target for cancer therapy. Cellular signalling, 2012. 24(4): p. 846-851.
13. Fernandez, A., et al., The WNT receptor FZD7 is required for maintenance of the pluripotent state in human embryonic stem cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014. 111(4): p. 1409-1414.
14. Merle, P., et al., Functional consequences of frizzled-7 receptor overexpression in human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2004. 127(4): p. 1110-1122.
15. Phesse, T., D. Flanagan, and E. Vincan, Frizzled7: a promising Achilles’ heel for targeting the Wnt receptor complex to treat cancer. Cancers, 2016. 8(5): p. 50.
16. Gurney, A., et al., Wnt pathway inhibition via the targeting of Frizzled receptors results in decreased growth and tumorigenicity of human tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012. 109(29): p. 11717-11722.
17. Nile, A.H., et al., A selective peptide inhibitor of Frizzled 7 receptors disrupts intestinal stem cells. Nature chemical biology, 2018. 14(6): p. 582.
18. Song, W., H. Wang, and Q. Wu, Atrial natriuretic peptide in cardiovascular biology and disease (NPPA). Gene, 2015. 569(1): p. 1-6.
19. Kong, X., et al., Natriuretic peptide receptor a as a novel anticancer target. Cancer research, 2008. 68(1): p. 249-256.
20. Serafino, A., et al., Anti-proliferative effect of atrial natriuretic peptide on colorectal cancer cells: Evidence for an Akt-mediated cross-talk between NHE-1 activity and Wnt/β-catenin signaling. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2012. 1822(6): p. 1004-1018.
21. Hirai, H., et al., Crystal structure of a mammalian Wnt–Frizzled complex. Nature structural & molecular biology, 2019. 26(5): p. 372-379.
22. Kumar, S., et al., Molecular dissection of Wnt3a-Frizzled8 interaction reveals essential and modulatory determinants of Wnt signaling activity. BMC biology, 2014. 12: (1)p. 44.