معرفی ویتامین‌های D3 و E به‌عنوان پایدارکننده‌های فرم هگزامر انسولین جهت رهایش تنظیم‌شده، بر اساس مطالعه شبیه‌سازی دینامیک مولکولی

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسندگان

ایران، تهران، دانشگاه تربیت‌مدرس، دانشکده علوم زیستی

چکیده
ویتامین‌های D و E از معمول‌ترین داروهای درمان طولانی‌مدت دیابت هستند. یکی از مسائل مهم در این حوزه رهایش انسولین است. افزایش پایداری حالت‌های غیرفعال انسولین (فرم هگزامر) در بهبود کارایی رهایش انسولین یک راهکار درحال‌توسعه است. پروتئین انسولین به طور معمول در سه فرم مونومر، دایمر و هگزامر مشاهده می‌شود. در این تحقیق برای اولین‌بار، بررسی اثر ویتامین‌های D3 و E بر پایداری فرم ذخیره‌ای انسولین، از طریق روش‌های محاسباتی صورت گرفت. نتایج حاصل از داکینگ مولکولی نشان‌دهنده وجود 6 جایگاه اتصالی برای این ویتامین‌ها است. ویتامین‌های مذکور به‌واسطه حلقه‌های ساختاری و خواص هیدروفوب به منطقه هیدروفوب در مرز بین دو زیر واحد انسولین متصل می‌شوند. نتایج حاصل از مطالعات G-mmpbsa نشان‌دهنده نقش پایدارکننده این ویتامین‌ها در فرم هگزامر انسولین است. اتصال آنها به هگزامر موجب افزایش معنادار انرژی اتصالی بین زیر واحدهای انسولین شده است. حضور ویتامین‌های مذکور موجب افزایش تعداد پیوندهای هیدروژنی بین زیرواحدهای مونومری هر همودایمر انسولین شده و نیز تعداد پیوندهای هیدروژنی درونی پروتئین هگزامر انسولین را به طور معناداری افزایش می‌دهد. اتصال این ویتامین‌ها به فرم هگزامر انسولین موجب پایدارسازی، رهایش آهسته‌تر و متعادل‌تر انسولین و همچنین افزایش نیمه‌عمر فرم دایمر در جریان خون می‌شود. این یافته‌ها به‌منظور طراحی راهکار جدید برای تنظیم رهایش انسولین در بدن و همچنین افزایش نیمه‌عمر انسولین در خون جهت درمان بیماری دیابت نوع II راهگشا خواهد بود. علاوه بر این پایدارسازی فرم هگزامر می‌تواند به‌عنوان یک راهکار مؤثر برای درمان دیابت نوع I از طریق رهایش آهسته از سامانه‌های زیست حسگری ایمپلنت‌شده نیز مورداستفاده قرار بگیرد.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


1. Esteghamati, A., et al., Diabetes in Iran: prospective analysis from first nationwide diabetes report of National Program for Prevention and Control of Diabetes (NPPCD-2016). Scientific reports, 2017. 7(1): p. 1-10.
2. Group, N.D.D., Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes, 1979. 28(12): p. 1039-1057.
3. Hanley, A.J., et al., Prediction of type 2 diabetes mellitus with alternative definitions of the metabolic syndrome. Circulation, 2005. 112(24): p. 3713-3721.
4. Morgan, C.L., C.J. Currie, and J.R. Peters, Relationship between diabetes and mortality: a population study using record linkage. Diabetes care, 2000. 23(8): p. 1103-1107.
5. Wild, S., et al., Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes care, 2004. 27(5): p. 1047-1053.
6. Hoehn, K.L., et al., Insulin resistance is a cellular antioxidant defense mechanism. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009. 106(42): p. 17787-17792.
7. Goldberg, R.B., Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009. 94(9): p. 3171-3182.
8. Souberbielle, J.-C., et al., Vitamin D status and redefining serum parathyroid hormone reference range in the elderly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001. 86(7): p. 3086-3090.
9. Heshmat, R., et al., Vitamin D deficiency in Iran: A multi-center study among different urban areas. Iran J Public Health, 2008. 37(1): p. 72-8.
10. Baz-Hecht, M. and A.B. Goldfine, The impact of vitamin D deficiency on diabetes and cardiovascular risk. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 2010. 17(2): p. 113-119.
11. Group, E.S.S., Vitamin D supplement in early childhood and risk for Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 1999. 42(1): p. 51-54.
12. Hyppönen, E., et al., Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. The Lancet, 2001. 358(9292): p. 1500-1503.
13. Fronczak, C.M., et al., In utero dietary exposures and risk of islet autoimmunity in children. Diabetes care, 2003. 26(12): p. 3237-3242.
14. Mathieu, C., et al., Seasonality of birth in patients with type 1 diabetes. The Lancet, 2002. 359(9313): p. 1248.
15. Soleymani, H., et al., Activation of human insulin by vitamin E: A molecular dynamics simulation study. Journal of Molecular Graphics and Modelling, 2019. 91: p. 194-203.
16. Soleymani, H., et al., Vitamin E induces regular structure and stability of human insulin, more intense than vitamin D3. International journal of biological macromolecules, 2016. 93: p. 868-878.
17. Trott, O. and A.J. Olson, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of computational chemistry, 2010. 31(2): p. 455-461.
18. Van Der Spoel, D., et al., GROMACS: fast, flexible, and free. Journal of computational chemistry, 2005. 26(16): p. 1701-1718.
19. DeLano, W.L., PyMOL. 2002.
20. Kumari, R., et al., g_mmpbsa A GROMACS tool for high-throughput MM-PBSA calculations. Journal of chemical information and modeling, 2014. 54(7): p. 1951-1962.
21. Chang, X., et al., Solution structures of the R6 human insulin hexamer. Biochemistry, 1997. 36(31): p. 9409-9422.
22. Mayer, J.P., F. Zhang, and R.D. DiMarchi, Insulin structure and function. Peptide Science: Original Research on Biomolecules, 2007. 88(5): p. 687-713.
23. Weiss, M.A., Design of ultra-stable insulin analogues for the developing world. J. Health Spec, 2013. 1(2): p. 59-70.
24. Dunn, M.F., Zinc–ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer–a review. Biometals, 2005. 18(4): p. 295-303.
25. Xiong, X., et al., Novel four-disulfide insulin analog with high aggregation stability and potency. Chemical science, 2020. 11(1): p. 195-200.
26. Mukherjee, S., et al., What gives an insulin hexamer its unique shape and stability? Role of ten confined water molecules. The Journal of Physical Chemistry B, 2018. 122(5): p. 1631-1637.
27. Akbarian, M., et al., Chemical modifications of insulin: Finding a compromise between stability and pharmaceutical performance. International journal of pharmaceutics, 2018. 547(1-2): p. 450-468.
28. Tomasi, T., et al., Insulin half-life in normal and diabetic subjects. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1967. 126(1): p. 315-317.