تاثیر اولیگومرهای آمیلوئید بتا بر هیدروفوبیسیته سطحی پروتئین ترانستیرتین انسانی

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسنده

گروه بیوتکنولوژی، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه الزهرا، تهران، ایران

چکیده
ترانستیرتین یک پروتئین هموتترامر ۵۵ کیلو دالتونی بسیار محافظت شده است که در چندین گونه مهره داران از جمله انسان وجود دارد و در باکتری ها، نماتدها و گیاهان نیز مشاهده می­شود. مطالعات قبلی صورت گرفته، نشان می­دهد که تعامل مستقیم بین ترانستیرتین و آمیلوئید بتا (عامل بیماری آلزایمر) وجود دارد که منجر به مهار تجمع آمیلوئید بتا، تخریب فیبریلی یا هر دو می­شود، در سال­های گذشته، شواهد نشان می­دهد که گونه­های اولیگومری أمیلوئید بتا که در اثر فرایند تجمع تشکیل شده­اند، سمی­تر از فیبریل­های بالغ هستند. مطالعات نشان داده است که چنین واسطه الیگومری نیز توسط میانکنش با پروتئین­های ترانستیرتین تعدیل می­شود، هرچند هنوز مکانیسم دقیق اتصال آمیلوئید بتا به پروتئین ترانستیرتین مشخص نشده است. در این مطالعه پس از تخلیص پروتئین ترانستیرتین انسانی، اثرات مهاری پروتئین ترانستیرتین برای تشکیل آمیلوئید بتا به روش­های مختلف نشان داده شد و در نهایت به کمک مطالعات سنجش هیدروفوبیسیته سطحی نقش این میانکنش­ها در فعالیت چاپرونی ترانستیرتین مورد بررسی قرار گرفت. رسم نمودار اسکاچارد برای بیان کمی میزان آبگریزی سطحی پروتئین (PSH) حاکی از افزایش میزان هیدروفوبیسیته ترانستیرتین پس از اتصال به فرم­های اولیگومری آمیلوئید بتا را دارند. نتایج ارائه شده در این تحقیق بینشی در مورد طبیعت و میانکنش های درگیر در مراحل اولیه تشکیل فیبریل در پروتئین آمیلوئید بتا و نحوه میانکنش آن با ترانستیرتین فراهم می­کند. نتایج نشان داد که احتمالا میانکنش­های هیدروفوبیسیته در اتصال مورد مطالعه نقش دارد. با توجه به شباهت سیستم­های تشکیل آمیلوئید، یافته­های توصیف شده می­تواند درک عمیق­تری از آسیب­شناسی بیماری­های آمیلوئیدی ایجاد کند.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


[1] M. A. Liz, T. Coelho, V. Bellotti, M. I. Fernandez-Arias, P. Mallaina, and L. Obici. (2020) A Narrative Review of the Role of Transthyretin in Health and Disease, Neurol Ther 9, 395-402.
[2] M. Vieira, and M. J. Saraiva. (2014) Transthyretin: a multifaceted protein, Biomol Concepts 5, 45-54.
[3] T. Giao, J. Saavedra, E. Cotrina, J. Quintana, J. Llop, G. Arsequell, and I. Cardoso. (2020) Undiscovered Roles for Transthyretin: From a Transporter Protein to a New Therapeutic Target for Alzheimer's Disease, Int J Mol Sci 21.
[4] R. Costa, F. Ferreira-da-Silva, M. J. Saraiva, and I. Cardoso. (2008) Transthyretin protects against A-beta peptide toxicity by proteolytic cleavage of the peptide: a mechanism sensitive to the Kunitz protease inhibitor, PLoS One 3, e2899.
[5] S. A. Ghadami, S. Chia, F. S. Ruggeri, G. Meisl, F. Bemporad, J. Habchi, R. Cascella, C. M. Dobson, M. Vendruscolo, T. P. J. Knowles, and F. Chiti. (2020) Transthyretin Inhibits Primary and Secondary Nucleations of Amyloid-beta Peptide Aggregation and Reduces the Toxicity of Its Oligomers, Biomacromolecules 21, 1112-1125.
[6] S. A. Ghadami, F. Bemporad, B. M. Sala, G. Tiana, S. Ricagno, and F. Chiti. (2017) FRET studies of various conformational states adopted by transthyretin, Cellular and Molecular Life Sciences 74, 3577-3598.
[7] M. Cardamone, and N. K. Puri. (1992) Spectrofluorimetric assessment of the surface hydrophobicity of proteins, Biochem J 282 ( Pt 2), 589-593.
[8] M. Möller, and A. Denicola. (2002) Study of protein-ligand binding by fluorescence, Biochemistry and Molecular Biology Education 30, 309-312.
[9] M. R. Krebs, E. H. Bromley, and A. M. Donald. (2005) The binding of thioflavin-T to amyloid fibrils: localisation and implications, Journal of structural biology 149, 30-37.
[10] R. Khurana, C. Coleman, C. Ionescu-Zanetti, S. A. Carter, V. Krishna, R. K. Grover, R. Roy, and S. Singh. (2005) Mechanism of thioflavin T binding to amyloid fibrils, Journal of structural biology 151, 229-238.
[11] N. Rezaei-Ghaleh, H. Ramshini, A. Ebrahim-Habibi, A. A. Moosavi-Movahedi, and M. Nemat-Gorgani. (2008) Thermal aggregation of α-chymotrypsin: role of hydrophobic and electrostatic interactions, Biophysical chemistry 132, 23-32.
[12] S. S. Shahangian, B. Rasti, R. H. Sajedi, R. Khodarahmi, M. Taghdir, and B. Ranjbar. (2011) Artemin as an Efficient Molecular Chaperone, The Protein Journal 30, 549-557.
[13] M. R. Nilsson. (2004) Techniques to study amyloid fibril formation in vitro, Methods 34, 151-160.
[14] V. N. Uversky, and A. L. Fink. (2004) Conformational constraints for amyloid fibrillation: the importance of being unfolded, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics 1698, 131-153.
[15] A. M. Landes, S. D. Sperry, M. E. Strauss, and D. S. Geldmacher. (2001) Apathy in Alzheimer's disease, Journal of the American Geriatrics Society 49, 1700-1707.
[16] J. Serot, D. Christmann, T. Dubost, and M. Couturier. (1997) Cerebrospinal fluid transthyretin: aging and late onset Alzheimer’s disease, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 63, 506-508.
[17] D. Jazaj, S. A. Ghadami, F. Bemporad, and F. Chiti. (2019) Probing conformational changes of monomeric transthyretin with second derivative fluorescence, Sci Rep 9, 10988.
[18] S. A. Ghadami, F. Bemporad, B. M. Sala, G. Tiana, S. Ricagno, and F. Chiti. (2017) FRET studies of various conformational states adopted by transthyretin, Cell Mol Life Sci 74, 3577-3598.
[19] S. Conti, X. Li, S. Gianni, S. A. Ghadami, J. Buxbaum, C. Cecchi, F. Chiti, and F. Bemporad. (2014) A complex equilibrium among partially unfolded conformations in monomeric transthyretin, Biochemistry 53, 4381-4392.
[20] M. J. Saraiva. (1995) Transthyretin mutations in health and disease, Hum Mutat 5, 191-196.
[21] C. A. Ribeiro, M. J. Saraiva, and I. Cardoso. (2012) Stability of the transthyretin molecule as a key factor in the interaction with a-beta peptide-relevance in Alzheimer's disease.
[22] M. Vieira, and M. J. Saraiva. (2014) Transthyretin: a multifaceted protein, Biomolecular concepts 5, 45-54.