hsa-miR-424 با هدف قرار دادن APC مسیر پیام‌رسانی Wnt را در سرطان کولورکتال فعال می‌کند

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسندگان

1 گروه ژنتیک، دانشگده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس

2 دانشکده علوم زیستی دانشگاه تربیت مدرس

چکیده
فعالیت مسیر پیام‌رسانی Wnt در سرطان کولورکتال به شدت افزایش پیدا می‌کند. به همین دلیل، پیدا کردن تنظیم‌کننده‌های مثبت و منفیِ جدید برای این مسیر یک استراتژی درمانی و تشخیصی سرطان کلورکتال محسوب می‌شود. تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیکی ما نشان داد که hsa-miR-424 (miR-424) می‌تواند بعنوان تنظیم‌ کننده‌ی احتمالی مسیر پیام‌رسانی Wnt باشد. بر همین اساس، ابتدا سطح بیان miR-424 در بافت‌های سرطان کولورکتال با جفت‌های طبیعی مقایسه و نتایج حاصل از RT-qPCR حاکی از افزایش بیان معنی‌دار miR-424 (p < 0.01) بود. سپس، آنالیزهای مولکولی با تکنیک‌های Top/Fop Flash و RT-qPCR نشان داد که بیش‌بیان miR-424 منجر به افزایش فعالیت مسیر Wnt در رده سلولی SW480 می‌شود. علاوه بر این، از مولکول‌های کوچک IWP-2 و PNU-74654 برای مهار مسیر پیام‌رسانی Wnt استفاده و بیش‌بیان miR-424 حاکی از این بود که miRNA ی مذکور تأثیر خود را در سطح تخریب کمپلکس β-کاتنین اعمال می‌کند که بدین منظور سنجش دوگانه‌ی لوسیفراز miR-424 با APC انجام و برهمکنش آنها تائید شد. به طور کلی، نتایج ما miR-424 را بعنوان تنظیم‌کننده‌ی مثبتِ مسیر پیام‌رسانی Wnt معرفی کرده و miRNA ی مورد نظر می‌تواند یک پیش‌آگهی احتمالی برای سرطان کورکتال باشد.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


1. De Klerk, C., et al., Socioeconomic and ethnic inequities within organised colorectal cancer screening programmes worldwide. Gut, 2018. 67(4): p. 679-687.
2. Arnold, M., et al., Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut, 2017. 66(4): p. 683-691.
3. Meyerhardt, J.A. and R.J. Mayer, Systemic therapy for colorectal cancer. New England journal of medicine, 2005. 352(5): p. 476-487.
4. Jiang, M.-C., et al., Emerging roles of lncRNA in cancer and therapeutic opportunities. American journal of cancer research, 2019. 9(7): p. 1354.
5. Hombach, S. and M. Kretz, Non-coding RNAs: classification, biology and functioning. Non-coding RNAs in colorectal cancer, 2016: p. 3-17.
6. Cai, Y., et al., A brief review on the mechanisms of miRNA regulation. Genomics, proteomics & bioinformatics, 2009. 7(4): p. 147-154.
7. Schatoff, E.M., B.I. Leach, and L.E. Dow, Wnt signaling and colorectal cancer. Current colorectal cancer reports, 2017. 13(2): p. 101-110.
8. Jung, Y.-S. and J.-I. Park, Wnt signaling in cancer: therapeutic targeting of Wnt signaling beyond β-catenin and the destruction complex. Experimental & Molecular Medicine, 2020. 52(2): p. 183-191.
9. Chen, H.-Y., et al., miR-103/107 prolong Wnt/β-catenin signaling and colorectal cancer stemness by targeting Axin2. Scientific reports, 2019. 9(1): p. 1-13.
10. Dai, W., et al., miR-424-5p promotes the proliferation and metastasis of colorectal cancer by directly targeting SCN4B. Pathology-Research and Practice, 2020. 216(1): p. 152731.
11. Li, N., CircTBL1XR1/miR-424 axis regulates Smad7 to promote the proliferation and metastasis of colorectal cancer. Journal of Gastrointestinal Oncology, 2020. 11(5): p. 918.
12. Cheng, C., et al., FENDRR sponges miR-424-5p to inhibit cell proliferation, migration and invasion in colorectal cancer. Technology in cancer research & treatment, 2020. 19: p. 1533033820980102.
13. Anastas, J.N. and R.T. Moon, WNT signalling pathways as therapeutic targets in cancer. Nature Reviews Cancer, 2013. 13(1): p. 11-26.
14. Clevers, H. and R. Nusse, Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell, 2012. 149(6): p. 1192-1205.
15. Mohammadi, A., B. Mansoori, and B. Baradaran, The role of microRNAs in colorectal cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2016. 84: p. 705-713.
16. Najafi, H., et al., Alternative splicing of the OCC-1 gene generates three splice variants and a novel exonic microRNA, which regulate the Wnt signaling pathway. RNA, 2017. 23(1): p. 70-85.
17. Xu, X.M., et al., Expression of miR-21, miR-31, miR-96 and miR-135b is correlated with the clinical parameters of colorectal cancer. Oncology letters, 2012. 4(2): p. 339-345.
18. Hsieh, I.-S., et al., MicroRNA-320 suppresses the stem cell-like characteristics of prostate cancer cells by downregulating the Wnt/beta-catenin signaling pathway. Carcinogenesis, 2013. 34(3): p. 530-538.
19. Kim, N.H., et al., p53 and microRNA-34 are suppressors of canonical Wnt signaling. Science signaling, 2011. 4(197): p. ra71-ra71.
20. Kim, N.H., et al., p53 regulates nuclear GSK-3 levels through miR-34-mediated Axin2 suppression in colorectal cancer cells. Cell cycle, 2013. 12(10): p. 1578-1587.
21. Su, J., et al., MicroRNA-200a suppresses the Wnt/β-catenin signaling pathway by interacting with β-catenin. International journal of oncology, 2012. 40(4): p. 1162-1170.
22. Lewis, B.P., C.B. Burge, and D.P. Bartel, Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets. cell, 2005. 120(1): p. 15-20.
23. Wei, S., et al., miR-424-5p promotes proliferation of gastric cancer by targeting Smad3 through TGF-β signaling pathway. Oncotarget, 2016. 7(46): p. 75185.
24. Xu, J., et al., CUL2 overexpression driven by CUL2/E2F1/miR-424 regulatory loop promotes HPV16 E7 induced cervical carcinogenesis. Oncotarget, 2016. 7(21): p. 31520.
25. Zhang, D., et al., Hypoxia-induced miR-424 decreases tumor sensitivity to chemotherapy by inhibiting apoptosis. Cell death & disease, 2014. 5(6): p. e1301-e1301.
26. Zhang, M., et al., MiR-424 promotes non-small cell lung cancer progression and metastasis through regulating the tumor suppressor gene TNFAIP1. Cellular Physiology and Biochemistry, 2017. 42(1): p. 211-221.
27. Rogers, H., et al., An investigation of WNT pathway activation and association with survival in central nervous system primitive neuroectodermal tumours (CNS PNET). British journal of cancer, 2009. 100(8): p. 1292-1302.
28. Voronkov, A. and S. Krauss, Wnt/beta-catenin signaling and small molecule inhibitors. Current pharmaceutical design, 2013. 19(4): p. 634-664.