بررسی پایداری مولکولی مهارکننده‌های نسل دوم EGFR در تعامل با پروتئین نوع وحشی: یک مطالعه شبیه‌سازی دینامیک مولکولی

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسندگان

1 گروه بیوفیزیک، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس

2 گروه بیوفیزیک، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس،

چکیده
گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) یکی از مهم‌ترین گیرنده‌های تیروزین کیناز است که نقش کلیدی در تنظیم فرایندهای سلولی و پیشرفت بسیاری از سرطان‌ها از جمله سرطان ریه دارد. در این مطالعه، تأثیر مهارکننده‌های نسل دوم EGFR شامل Afatinib، Dacomitinib و Neratinib و کاندیداهای دارویی Canertinib و Poziotinib بر پروتئین EGFR نوع وحشی با استفاده از شبیه‌سازی دینامیک مولکولی (MD) مورد بررسی قرار گرفت. برای این منظور، داده‌های ساختاری از پایگاه‌های معتبر جمع‌آوری و تحلیل شدند. مطالعات داکینگ مولکولی به شناسایی محل‌های اتصال داروها منجر گردید و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی (MD) در شرایط فیزیولوژیکی، پایداری و تعاملات لیگاند-پروتئین را بررسی کرد. پارامترهای مختلفی نظیر RMSD، شعاع ژیراسیون (Rg)، SASA و پیوندهای هیدروژنی برای بررسی پایداری کمپلکس‌ها محاسبه شدند. نتایج تحلیل MMPBSA نشان داد که Neratinib با کمترین انرژی آزاد اتصال (ΔG)، تمایل اتصال بیشتری به EGFR دارد و در طول شبیه‌سازی پایداری بالاتری از خود نشان داده است. همچنین، تحلیل مؤلفه‌ی اصلی (PCA) نشان داد که کمپلکس EGFR-Neratinib دینامیک کمتری داشته و فضای فاز کمتری را اشغال می‌کند که نشان‌دهنده پایداری بیشتر این کمپلکس است.
این نتایج نشان می‌دهد که Neratinib می‌تواند به عنوان قوی‌ترین مهارکننده در مقایسه با سایر ترکیبات مورد بررسی، شناخته ‌شود و پتانسیل بالایی برای استفاده در درمان‌های ترکیبی علیه EGFR دارد.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


 
[1] S. Hidayat, F. Maulana Ibrahim, C. Suhandi, and M. Muchtaridi, “A systematic review: Molecular docking simulation of small molecules as anticancer non-small cell lung carcinoma drug candidates,” © 2022 J. Adv. Pharm. Technol. Res. | Publ. by Wolters Kluwer-Medknow, 2022, doi: 10.4103/japtr.japtr_311_21.
[2] Y. Tian et al., “Identification and expression analysis of 26 oncogenes of the receptor tyrosine kinase family in channel catfish after bacterial infection and hypoxic stress,” Comp. Biochem. Physiol. Part D. Genomics Proteomics, vol. 14, pp. 16–25, 2015, doi: 10.1016/J.CBD.2015.02.001.
[3] S. Talukdar, L. Emdad, S. K. Das, and P. B. Fisher, “EGFR: An essential receptor tyrosine kinase-regulator of cancer stem cells,” Adv. Cancer Res., vol. 147, pp. 161–188, Jan. 2020, doi: 10.1016/BS.ACR.2020.04.003.
[4] E. Levantini, G. Maroni, M. Del Re, and D. G. Tenen, “EGFR signaling pathway as therapeutic target in human cancers,” Seminars in Cancer Biology. Academic Press, 2022. doi: 10.1016/j.semcancer.2022.04.002.
[5] Helga Wecker and Cornelius F. Waller, “Afatinib.pdf.” 2016.
[6] M. D. Ward and D. J. Leahy, “Kinase activator-receiver preference in ErbB heterodimers is determined by intracellular regions and is not coupled to extracellular asymmetry,” J. Biol. Chem., vol. 290, no. 3, pp. 1570–1579, Jan. 2015, doi: 10.1074/JBC.M114.612085.
[7] K. Shi et al., “Emerging strategies to overcome resistance to third-generation EGFR inhibitors,” J. Hematol. Oncol. 2022 151, vol. 15, no. 1, pp. 1–44, Jul. 2022, doi: 10.1186/S13045-022-01311-6.
[8] V. Assadollahi, B. Rashidieh, M. Alasvand, A. Abdolahi, and J. A. Lopez, “Interaction and molecular dynamics simulation study of Osimertinib (AstraZeneca 9291) anticancer drug with the EGFR kinase domain in native protein and mutated L844V and C797S,” J. Cell. Biochem., vol. 120, no. 8, pp. 13046–13055, Aug. 2019, doi: 10.1002/jcb.28575.
[9] M. A. Mansour, A. M. AboulMagd, S. H. Abbas, H. M. Abdel-Rahman, and M. Abdel-Aziz, “Insights into fourth generation selective inhibitors of (C797S) EGFR mutation combating non-small cell lung cancer resistance: a critical review,” RSC Adv., vol. 13, no. 27, pp. 18825–18853, 2023, doi: 10.1039/d3ra02347h.
[10] H. Wecker and C. F. Waller, “Afatinib,” Recent Results Cancer Res., vol. 211, pp. 199–215, 2018, doi: 10.1007/978-3-319-91442-8_14.
[11] T. E. Stinchcombe, “The Use of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR Wild-Type Non-Small-Cell Lung Cancer,” Curr. Treat. Options Oncol., vol. 17, no. 4, Apr. 2016, doi: 10.1007/S11864-016-0394-4.
[12] W. Y. Hung et al., “Leukocyte Cell-Derived Chemotaxin 2 Retards Non-Small Cell Lung Cancer Progression Through Antagonizing MET and EGFR Activities,” Cell. Physiol. Biochem., vol. 51, no. 1, pp. 337–355, Nov. 2018, doi: 10.1159/000495233.
[13] B. Dai et al., “Exogenous Restoration of TUSC2 Expression Induces Responsiveness to Erlotinib in Wildtype Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Lung Cancer Cells through Context Specific Pathways Resulting in Enhanced Therapeutic Efficacy,” PLoS One, vol. 10, no. 6, Jun. 2015, doi: 10.1371/JOURNAL.PONE.0123967.
[14] B. Kim, Y. S. Park, and Y. H. Kim, “Clathrin-mediated EGFR endocytosis as a potential therapeutic strategy for overcoming primary resistance of EGFR TKI in wild-type EGFR non-small cell lung cancer,” no. May 2020, pp. 372–385, 2021, doi: 10.1002/cam4.3635.
[15] J. Eberhardt, D. Santos-Martins, A. F. Tillack, and S. Forli, “AutoDock Vina 1.2.0: New Docking Methods, Expanded Force Field, and Python Bindings,” J. Chem. Inf. Model., vol. 61, no. 8, pp. 3891–3898, Aug. 2021, doi: 10.1021/ACS.JCIM.1C00203/SUPPL_FILE/CI1C00203_SI_002.ZIP.
[16] D. S. Wishart et al., “DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets,” Nucleic Acids Res., vol. 36, pp. 901–906, 2008, doi: 10.1093/nar/gkm958.
[17] “Chemistry Software, HyperChem, Molecular Modeling.” http://www.hypercubeusa.com/ (accessed Jan. 24, 2024).
[18] O. Trott and A. J. Olson, “AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading,” J. Comput. Chem., vol. 31, no. 2, p. 455, Jan. 2010, doi: 10.1002/JCC.21334.
[19] “The PyMOL Molecular Graphics System, Version 4.6 Schrödinger, LLC.” https://pymol.org/2/ (accessed Jan. 27, 2024).
[20] “RCSB PDB: Homepage.” https://www.rcsb.org/ (accessed Jan. 25, 2024).
[21] S. A. Hollingsworth and R. O. Dror, “Molecular Dynamics Simulation for All,” Neuron, vol. 99, no. 6, pp. 1129–1143, Sep. 2018, doi: 10.1016/J.NEURON.2018.08.011.
[22] “GROMACS 2024.2 Manual”, doi: 10.5281/ZENODO.11148638.
[23] M. S. Valdés-Tresanco, M. E. Valdés-Tresanco, P. A. Valiente, and E. Moreno, “Gmx_MMPBSA: A New Tool to Perform End-State Free Energy Calculations with GROMACS,” J. Chem. Theory Comput., vol. 17, no. 10, pp. 6281–6291, Oct. 2021, doi: 10.1021/ACS.JCTC.1C00645/SUPPL_FILE/CT1C00645_SI_001.PDF.
[24] B. R. Miller, T. D. McGee, J. M. Swails, N. Homeyer, H. Gohlke, and A. E. Roitberg, “MMPBSA.py: An Efficient Program for End-State Free Energy Calculations,” J. Chem. Theory Comput., vol. 8, no. 9, pp. 3314–3321, Sep. 2012, doi: 10.1021/CT300418H.