بررسی تعاملات مولکولی و پایداری ساختاری مهارکننده‌های تیروزین کیناز ALK :یک مطالعه شبیه‌سازی دینامیک مولکولی

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسندگان

گروه بیوفیزیک، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

چکیده
کیناز لنفوم آناپلاستیک (ALK) یکی از اهداف مهم در درمان سرطان، به ویژه سرطان ریه غیرکوچک (NSCLC) با بازآرایی ژنی است. در این پژوهش، به بررسی و مقایسه اثرات سه مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) شامل Crizotinib، Ceritinib، و Alectinib بر دمین تیروزین کیناز ALK با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی (MD) پرداخته شد. از تجزیه و تحلیل‌های مختلفی نظیر RMSD، شعاع ژیراسیون(RG)،  سطح قابل دسترس حلال(SASA) ، تعداد پیوند هیدروژنی (Hbond)، تجزیه تحلیل مؤلفه اصلی (PCA) و MMPBSA در این مطالعه استفاده شد.
شبیه‌سازی دینامیک مولکولی به مدت ۱۰۰ نانوثانیه نشان داد که Alectinib منجر به پایداری ساختاری، و کاهش سطح قابل دسترس حلال (SASA) در مقایسه با Crizotinib و Ceritinib و فشردگی بیشتر پروتئین می‌شود. همچنین، نتایج MMPBSA بیانگر انرژی آزاد اتصال کمتر و تمایل اتصال بالاتر Alectinib به ALK بود که اثربخشی آن را تقویت می‌کند. استفاده از Alectinib به دلیل توانایی بالا در عبور از سد خونی-مغزی و تأثیر بر متاستازهای مغزی، می‌تواند موجب بهبود اثربخشی درمان و کاهش مقاومت دارویی شود. این نتایج و یافته نشان میدهد که Alectinib میتواند گزینه‌ای برای خط اول درمان باشد.
 

کلیدواژه‌ها

موضوعات


 
[1]  R. D. Jawarkar et al., “QSAR, Molecular Docking, MD Simulation and MMGBSA Calculations Approaches to Recognize Concealed Pharmacophoric Features Requisite for the Optimization of ALK Tyrosine Kinase Inhibitors as Anticancer Leads,” Molecules, vol. 27, no. 15. 2022. doi: 10.3390/molecules27154951.
[2]  J. L. Schneider, J. J. Lin, and A. T. Shaw, “ALK-positive lung cancer: a moving target,” Nature Cancer, vol. 4, no. 3. pp. 330–343, 2023. doi: 10.1038/s43018-023-00515-0.
[3]  A. Desai and C. M. Lovly, “Strategies to overcome resistance to ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: a narrative review,” Transl. Lung Cancer Res., vol. 12, no. 3, pp. 615–628, 2023, doi: 10.21037/TLCR-22-708/COIF).
[4]  K. Kiełbowski, J. Żychowska, and R. Becht, “Anaplastic lymphoma kinase inhibitors—a review of anticancer properties, clinical efficacy, and resistance mechanisms,” Frontiers in Pharmacology, vol. 14. 2023. doi: 10.3389/fphar.2023.1285374.
[5]  T. Fukui, M. Tachihara, T. Nagano, and K. Kobayashi, “Review of Therapeutic Strategies for Anaplastic Lymphoma Kinase-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer,” Cancers (Basel)., vol. 14, no. 5, Mar. 2022, doi: 10.3390/CANCERS14051184.
[6]  Y. Luo et al., “Comparative safety of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced anaplastic lymphoma kinase-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis,” Lung Cancer, vol. 184, p. 107319, Oct. 2023, doi: 10.1016/J.LUNGCAN.2023.107319.
[7]  C. H. Chuang et al., “Systematic review and network meta-analysis of anaplastic lymphoma kinase (Alk) inhibitors for treatment-naïve alk-positive lung cancer,” Cancers, vol. 13, no. 8. 2021. doi: 10.3390/cancers13081966.
[8]  S. R. Sabir, S. Yeoh, G. Jackson, and R. Bayliss, “EML4-ALK Variants: Biological and Molecular Properties, and the Implications for Patients,” Cancers (Basel)., vol. 9, no. 9, p. 118, Sep. 2017, doi: 10.3390/CANCERS9090118.
[9]  B. Golding, A. Luu, R. Jones, and A. M. Viloria-Petit, “The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC),” Mol. Cancer, vol. 17, no. 1, Feb. 2018, doi: 10.1186/S12943-018-0810-4.
[10] A. Rina et al., “The Genetic Analysis and Clinical Therapy in Lung Cancer: Current Advances and Future Directions,” Cancers, vol. 16, no. 16. 2024. doi: 10.3390/cancers16162882.
[11] C. Gridelli et al., “Sharing Experience with Anaplastic Lymphoma Kinase Tyrosine Kinase Inhibitors in Lung Cancer: An Italian Expert Panel Discussion,” Curr. Oncol., vol. 30, no. 11, pp. 10033–10042, Nov. 2023, doi: 10.3390/CURRONCOL30110729.
[12] J. Paik and S. Dhillon, “Alectinib: A Review in Advanced, ALK-Positive NSCLC,” Drugs, vol. 78, no. 12, pp. 1247–1257, Aug. 2018, doi: 10.1007/S40265-018-0952-0.
[13] D. Zhao, J. Chen, M. Chu, X. Long, and J. Wang, “Pharmacokinetic-Based Drug-Drug Interactions with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Review,” Drug Des. Devel. Ther., vol. 14, pp. 1663–1681, 2020, doi: 10.2147/DDDT.S249098.
[14] D. Antoni, H. Burckel, and G. Noel, “Combining Radiation Therapy with ALK Inhibitors in Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Clinical and Preclinical Overview,” Cancers (Basel)., vol. 13, no. 10, May 2021, doi: 10.3390/CANCERS13102394.
[15] F. Tabbò, M. L. Reale, P. Bironzo, and G. V. Scagliotti, “Resistance to anaplastic lymphoma kinase inhibitors: knowing the enemy is half the battle won,” Transl. lung cancer Res., vol. 9, no. 6, pp. 2545–2556, Dec. 2020, doi: 10.21037/TLCR-20-372.
[16] M. Herrera-Juárez, C. Serrano-Gómez, H. Bote-de-Cabo, and L. Paz-Ares, “Targeted therapy for lung cancer: Beyond EGFR and ALK,” Cancer, vol. 129, no. 12, pp. 1803–1820, Jun. 2023, doi: 10.1002/CNCR.34757.
[17] C. Knox et al., “DrugBank 6.0: the DrugBank Knowledgebase for 2024,” Nucleic Acids Res., vol. 52, no. D1, pp. D1265–D1275, Jan. 2024, doi: 10.1093/NAR/GKAD976.
[18] T. U. Consortium et al., “UniProt: the Universal Protein Knowledgebase in 2025,” Nucleic Acids Res., vol. 1, no. 1256879, pp. 13–14, 2013, doi: 10.1093/NAR/GKAE1010.
[19] “RCSB PDB: Homepage.” https://www.rcsb.org/ (accessed Dec. 14, 2024).
[20] J. Jumper et al., “Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold,” Nat. 2021 5967873, vol. 596, no. 7873, pp. 583–589, Jul. 2021, doi: 10.1038/s41586-021-03819-2.
[21] J. Eberhardt, D. Santos-Martins, A. F. Tillack, and S. Forli, “AutoDock Vina 1.2.0: New Docking Methods, Expanded Force Field, and Python Bindings,” J. Chem. Inf. Model., vol. 61, no. 8, pp. 3891–3898, Aug. 2021, doi: 10.1021/ACS.JCIM.1C00203/SUPPL_FILE/CI1C00203_SI_002.ZIP.
[22] O. Trott and A. J. Olson, “AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading,” J. Comput. Chem., vol. 31, no. 2, pp. 455–461, Jan. 2010, doi: 10.1002/JCC.21334.
[23] “GROMACS 2022 Manual”, doi: 10.5281/ZENODO.6103568.
[24] Schrödinger, LLC, “The {PyMOL} Molecular Graphics System, Version~1.8,” Nov. 2015.
[25] B. R. Miller, T. D. McGee, J. M. Swails, N. Homeyer, H. Gohlke, and A. E. Roitberg, “MMPBSA.py: An Efficient Program for End-State Free Energy Calculations,” J. Chem. Theory Comput., vol. 8, no. 9, pp. 3314–3321, Sep. 2012, doi: 10.1021/CT300418H.
[26] M. S. Valdés-Tresanco, M. E. Valdés-Tresanco, P. A. Valiente, and E. Moreno, “Gmx_MMPBSA: A New Tool to Perform End-State Free Energy Calculations with GROMACS,” J. Chem. Theory Comput., vol. 17, no. 10, pp. 6281–6291, Oct. 2021, doi: 10.1021/ACS.JCTC.1C00645/SUPPL_FILE/CT1C00645_SI_001.PDF.
[27] S. Gadgeel et al., “Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study,” Ann. Oncol.  Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol., vol. 29, no. 11, pp. 2214–2222, Nov. 2018, doi: 10.1093/ANNONC/MDY405.