---

اندواستاتین رشد و پیشرفت تعداد زیادی از تومورها را از طریق اتصال به پروتئین‌های موجود در سطح سلول‌های اندوتلیال و ماتریکس خارج سلولی مانند اینتگرین، هپارین، ماتریکس متالوپروتئیناز۲ و ترانس گلوتامیناز۲ سرکوب می‌نماید. در سطح اندواستاتین یک موتیف غنی از آرژنین وجود داشته که جهت اتصال به برخی از پروتئین‌های مذکور ضروری هستند. نشان داده شده است که پپتید ۲۷ آمینواسیدی مشتق از اندواستاتین مسئول اعمال ضد رگزایی و ضد توموری آن است و جهش هیستیدین‌های متصل شونده به Zn فعالیت آن را تا حد زیادی کاهش می‌دهد. در مطالعه حاضر با توجه به اهمیت لوپ متصل شونده به Zn در انتهای آمین و آرژنین ۲۷ در انتهای کربوکسیل، پپتیدهایی مطابق با این ناحیه و یک فرم جهش یافته حاوی جهش ایزولوسین ۲۶ به آرژنین سنتز شدند و ساختار و میانکنش آنها با ماتریکس متالوپروتئیناز۲ و ترانس گلوتامیناز۲ با استفاده از روش‌های طیف سنجی فلوئورسانس، شبیه سازی دینامیک مولکولی و داکینگ مولکولی بررسی گردید. هدف از این مطالعه بررسی اثر کنار هم قرار گرفتن دو آمینواسید آرژنین با بار مثبت بر ساختار و میانکنش این قطعه از اندواستاتین بود. نتایج نشان دادند که قرار گرفتن دو آرژنین کنار یکدیگر در انتهای کربوکسیل موجب افزایش نوسانات در کل ساختار پپتید، تغییر ناحیه لوپ متصل شونده به یون Zn در انتهای آمین و منفی‌تر شدن انرژی اتصال پپتید به ماتریکس متالوپروتئیناز۲ و ترانس گلوتامیناز۲ می‌گردد. می‌توان چنین استنتاج نمود که دافعه آرژنین‌های با بار مثبت در انتهای کربوکسیل موجب القای تغییرات کانفورماسیونی در کل ساختار و بخش لوپ انتهای آمین گردیده است.

---

یکی از منابع ارزشمند دارویی، موجودات زنده دریایی می‌باشند. در دهه‌های اخیر، ارزش تجاری این موجودات و کاربرد ترکیبات استخراج شده از آنها درتحقیقات بیولوژیکی و توسعه دارویی آنها را به عنوان یک منبع جدید و مهم برای داروهای ضدسرطانی مبدل ساخته‌است. میکروتوبول‌ها یکی از مهم‌ترین اهداف دارویی در سلول‌های سرطانی هستند و به‌طور گسترده‌ای مهارکننده‌های مربوط به آنها در حال توسعه می‌باشند. دراین مطالعه ساختار سه بعدی بیش از سه هزار ترکیب مرتبط با منابع دریایی بهینه شدند، سپس میانکنش آنها با ساختار کریستالوگرافی αβ-توبولین برای جایگاه‌های اتصال کلشی‌سین و اپوتیلون با استفاده از روش‌ غربال‌‌گری مجازی مبتنی بر ساختار (داکینگ) مورد بررسی قرار گرفت. نتایج حاصل از مطالعات داکینگ نشان داد که بعضی از ترکیبات با انرژی تمایل اتصال بیشتری نسبت به مهارکننده‌های کلشی‌سین و اپوتیلون به ساختار پروتئین اتصال می‌شوند. ترکیبات MNP۰۵۶۵۵ و MNP۱۴۱۰۷ به ترتیب برای جایگاه‌های کلشی‌سین و اپوتیلون به عنوان قوی‌ترین مهارکننده‌ها شناخته شدند و می‌توانند کاندیدای مناسبی برای مهار توبولین باشند.

---

---

مهارکننده‌های اینتگرین از طریق تغییر ویژگی‌های ساختاری و حرکتی اینتگرین نقش مهارکنندگی خود را اعمال می‌کنند. اما مکانیسم دینامیک مولکولی آن به‌طور مشخص کامل نیست. تومستاتین یک پروتئین ضدرگزایی مشتق شده از کلاژن است، اما اطلاعات کمی در مورد مکانیسم ضدرگزایی و ضد توموری آن در دست است. پپتید ۱۹ آمینواسیدی مشتق شده از تومستاتین دارای ویژگی‌های ضد رگ زایی و ضد توموری مشابه پروتئین اصلی است. در این مطالعه با استفاده از داکینگ مولکولی و شبیه سازی دینامیک مولکولی به مطالعه مکانیسم مولکولی مهارکنندگی پپتید مذکور پرداخته شد. مطالعات نشان می‌دهد، جایگاه اتصال پپتید در مرز بین دمین های EGF-۴ و Hybrid است. پپتید از طریق اندرکنش های هیدروفوب در مرز بین دمین های EGF-۴/Hybrid اثر مهارکنندگی خود را اعمال می‌کند. همچنین نتایج مربوط به سطح در دسترس حاکی از اثر مهارکنندگی پپتید در باز شدن دمین های اینتگرین از یکدیگر و فعال شدن آن دارد. درواقع پپتید از طریق پایدارکنندگی حالت بسته اینتگرین نقش مهارکنندگی خود را اعمال می‌کند. این یافته‌ها می‌تواند در طراحی مهارکننده‌های نوین برای اینتگرین راهگشا باشد.
 

---

در این تحقیق، ابتدا ساختار سه داروی رایج ضد سرطان شامل ۶-تیو‌گوانین (۶-TG)، هیدروکسی اوره (NH) و بوسولفان با استفاده از محاسبات کوانتومی بهینه و انرژی ساختار بهینه شده به دست آمد، همچنین بهینه سازی ساختار نانوذره طلا نیز مورد بررسی قرار گرفته است. در نهایت به منظور بررسی چگونگی برهم‌کنش داروها با نانوذره، مکان های مختلف برهم کنش دارو با نانو ذره محاسبه شد و پایدارترین ساختار به منظور مطالعه بیشتر انتخاب شد. این محاسبات با استفاده از FHI-aims، که یک بسته نرم افزاری بر پایه نظریه تابعی چگالی توسعه یافته است، انجام شده‌اند. طول پیوند و بهترین انرژی برهم‌کنش در این پژوهش گزارش شده است. به منظور بررسی بهتر مکان برهم‌کنش ، نوع اوربیتا‌‌ل‌های درگیر و شکل آنها نیز نشان داده شده است. بررسی انرژی گاف نشان داد کمترین انرژی مربوط به کمپلکس نانو‌ذره طلا با داروی ۶-تیوگوانین است که تایید کننده پایداری شیمیایی این دارو با نانو‌ذره است. بررسی‌ها نشان داد که انرژی اتصال نانو‌ذره طلا با داروها به ترتیب بوسولفان، هیدروکسی اوره ، ۶-تیوگوانین است. سپس دارو و نانو‌ذره طلا در پایدارترین حالت ممکن ، به‌صورت تک‌تک با نرم افزار Hex ۸ به سرم آلبومین انسانی به عنوان گیرنده، داک شدند و در نهایت انرژی‌های اتصالی و سایر برهم کنش ها از جمله انرژی‌های الکترواستاتیک، واندروالسی و پیوندهای هیدروژنی بین سرم آلبومین انسانی و داروها به همراه نانو‌ذره طلا محاسبه شدند. مشخص شد که جایگاه فعال داک شده برای دو دارو بوسولفان و ۶-تیوگوانین یکسان است و برای داروی هیدروکسی اوره متفاوت است.

---

ویتامین‌های D و E از معمول‌ترین داروهای درمان طولانی‌مدت دیابت هستند. یکی از مسائل مهم در این حوزه رهایش انسولین است. افزایش پایداری حالت‌های غیرفعال انسولین (فرم هگزامر) در بهبود کارایی رهایش انسولین یک راهکار درحال‌توسعه است. پروتئین انسولین به طور معمول در سه فرم مونومر، دایمر و هگزامر مشاهده می‌شود. در این تحقیق برای اولین‌بار، بررسی اثر ویتامین‌های D_۳ و E بر پایداری فرم ذخیره‌ای انسولین، از طریق روش‌های محاسباتی صورت گرفت. نتایج حاصل از داکینگ مولکولی نشان‌دهنده وجود ۶ جایگاه اتصالی برای این ویتامین‌ها است. ویتامین‌های مذکور به‌واسطه حلقه‌های ساختاری و خواص هیدروفوب به منطقه هیدروفوب در مرز بین دو زیر واحد انسولین متصل می‌شوند. نتایج حاصل از مطالعات G-mmpbsa نشان‌دهنده نقش پایدارکننده این ویتامین‌ها در فرم هگزامر انسولین است. اتصال آنها به هگزامر موجب افزایش معنادار انرژی اتصالی بین زیر واحدهای انسولین شده است. حضور ویتامین‌های مذکور موجب افزایش تعداد پیوندهای هیدروژنی بین زیرواحدهای مونومری هر همودایمر انسولین شده و نیز تعداد پیوندهای هیدروژنی درونی پروتئین هگزامر انسولین را به طور معناداری افزایش می‌دهد. اتصال این ویتامین‌ها به فرم هگزامر انسولین موجب پایدارسازی، رهایش آهسته‌تر و متعادل‌تر انسولین و همچنین افزایش نیمه‌عمر فرم دایمر در جریان خون می‌شود. این یافته‌ها به‌منظور طراحی راهکار جدید برای تنظیم رهایش انسولین در بدن و همچنین افزایش نیمه‌عمر انسولین در خون جهت درمان بیماری دیابت نوع II راهگشا خواهد بود. علاوه بر این پایدارسازی فرم هگزامر می‌تواند به‌عنوان یک راهکار مؤثر برای درمان دیابت نوع I از طریق رهایش آهسته از سامانه‌های زیست حسگری ایمپلنت‌شده نیز مورداستفاده قرار بگیرد.

---

امروزه از پپتیدها و پروتئین­های دارای خواص ضدسرطانی، ضد آلرژی و ضدالتهابی برای درمان استفاده می­کنند. برازئین پروتئینی شیرین با ۵۴ باقی­مانده آمینواسیدی است که طبق گزارش‌ها دارای ویژگی­ ضد سرطانی مبتنی بر توالی و ساختار دارد. در این پژوهش نقش آسپارتات موقعیت ۴۰ در ساختار و عملکرد پروتئین برازئین وحشی و جهش‌یافته‌ها و نیز ویژگی ضدسرطانی پپتیدهای حاصل شده بر روی گیرنده TLR۵ بررسی شد. ازاین‌رو، چندین مدل از فرم­های جهش­یافته با استفاده از نرم‌افزار Modeller.v,۹.۲۰ طراحی و ساخته شد. سپس صحت مدل­ها و ویژگی­های فیزیکی-شیمیایی نوع وحشی و جهش­یافته­های D۴۰N ، D۴۰R و D۴۰Deletion با استفاده از سرور­ها و نرم‌افزارهای بیوانفورماتیکی مختلفی از جمله ProtParam ، ProtScale،SAVES ،PIC ، ModEval، و PredyFlexy  مورد ارزیابی قرار گرفت. توالی پروتئین‌ها جهت پیش­بینی خاصیت ضدسرطانی با استفاده از سرورهای ACPred و iACP مورد بررسی و مقایسه قرار گرفت. کیفیت و تحلیل اتصالات پروتئین وحشی‌ و جهش‌یافته­ها به‌عنوان لیگاند با گیرنده TLR۵ ایجادکننده مسیر سیگنالینگ ضدسرطانی، به کمک داکینگ مولکولی و با استفاده از نرم­افزار HADDOCK بررسی شد. نتایج بررسی فراسنجه­های بیوانفورماتیکی نشان­دهنده احتمال بهبود پایداری ساختار و عملکرد پروتئین برازئین و احتمال افزایش سطح در دسترس جهت اتصال با گیرنده می­باشند. همچنین بنا بر نتایج حاصل از بررسی داکینگ مولکولی، احتمال اتصال پروتئین برازئین جهش­یافته  D۴۰R به گیرنده TLR۵ نسبت به دیگر پروتئین­ها بیشتر است و این نشان­دهنده احتمال افزایش خاصیت ضدسرطانی این جهش­یافته می­باشد؛ بنابراین پژوهش، قابلیت ارتقای کارکرد زیستی و دارویی برازئین با ایجاد جهش­های گوناگون در موقعیت آسپارتات ۴۰ وجود دارد.
 

---

---

استفاده از حامل‌ها روش مناسبی برای بهبود انتقال و افزایش زیست دسترس‌پذیری ترکیبات زیست فعال می‌باشد. آلفا-لاکتالبومین دومین پروتئین فراوان در آب‌پنیر است که به لحاظ تغذیه‌ای غنی از اسیدهای آمینه ضروری تریپتوفان، لیزین و سیستئین بوده و می­تواند به عنوان حامل مولکول­های غذا و دارو مورد استفاده قرار گیرد. اولئوروپئین ترکیبی زیست فعال با خواص دارویی و ضد اکسایشی می­باشد که به میزان قابل­توجهی در برگ زیتون و به مقدار کمتر در روغن زیتون وجود دارد. هدف از این مطالعه بررسی برهم کنش هم­زمان ترکیب اولئوروپئین با پروتئین آلفا-لاکتالبومین در دماهای مختلف (۲۵، ۵۰ و ۷۲ درجه سانتی­گراد) و pH ۷ با استفاده از روش‌های طیف­سنجی فلوئورسانس، فرابنفش و دورنگ نمایی دورانی به همراه شبیه­سازی داکینگ مولکولی بود. مطالعات ناشی از طیف­سنجی فرابنفش و فلوئورسنت افزایش جایگاه و ثابت اتصال را در اثر افزایش دما به سبب تغییر کنفورماسیون و بازآرایی ساختار پروتئین نشان داد. به­علاوه، طیف‌سنجی دورنگ نمایی دورانی افزایش در ساختار صفحه­ای بتا و کاهش در ساختار مارپیچ آلفا را در اثر افزایش دما تا ۷۲ درجه سانتی­گراد نشان داد. در نهایت، شبیه‌سازی داکینگ مولکولی نشان داد که بهترین انرژی پیوندی پیش­بینی شده جهت تشکیل کمپلکس kcal/mol ۳/۶- بود و ناحیه اتصال نیز بین شیار مارپیچ آلفا و صفحه بتا قرار داشت. نتایج حاصل سبب درک بهتر و عمیق برهمکنش و اتصال پروتئین آلفا-لاکتالبومین و مولکول اولئوروپئین می‌شود که در نهایت در تولید محصولات غذایی فراسودمند مورد استفاده قرار می‌گیرد.
واژه­های کلیدی: آلفا-لاکتالبومین؛ اولئوروپئین، طیف­سنجی، داکینگ مولکولی، محصولات فراسودمند

---

چکیده:
وجود استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی­سیلین (MRSA) و ونکومایسین (VRSA) در مواد غذایی، یک نگرانی جدی برای سلامت عمومی ایجاد کرده است. هدف از این مطالعه، بررسی فعالیت ضدمیکروبی و ضدبیوفیلمی برخی از اسانس‌های خانواده نعناعیان شامل بادرنجبویه، مریم گلی و نعنا فلفلی، بر سویه‌های MRSA و برای اولین بار بر VRSA است. بدین منظور، تست­های دیسک دیفیوژن، تست حداقل غلظت مهاری رشد (MIC)، حداقل غلظت باکتریسیدالی (MBC)، حداقل غلظت مهار تشکیل بیوفیلم (MBIC) و حداقل غلظت موردنیاز برای مهار باکتری‌های موجود در بیوفیلم (MBEC) تعیین شد. سپس ترکیبات مؤثره اسانس­ بادرنجبویه علیه پروتئین­های PBP۲a، agrA و Bap با استفاده از اتوداک وینا موردبررسی قرار گرفت و درنهایت، خصوصیات فارماکوکینتیک آن­ها با استفاده از سرورهای ADMETsar و SwissADME بررسی شد. بر اساس نتایج به‌دست‌آمده، میزان MIC و MBC اسانس بادرنجبویه بر روی سویه MRSA به ترتیب برابر با ۰۵/۰ و ۱۱۲/۰ میلی‌گرم/میلی‌لیتر و بر روی سویه VRSA به ترتیب برابر با ۸/۱ و ۵/۲میلی‌گرم/میلی‌لیتر به دست آمد. میزان MBIC و MBEC اسانس بادرنجبویه در سویه MRSA به ترتیب برابر با ۰۳/۰میلی‌گرم/میلی‌لیتر و ۱۱۲/۰میلی‌گرم/میلی‌لیتر و در سویه VRSA به ترتیب برابر با ۹/۰میلی‌گرم/میلی‌لیتر و ۲/۳ میلی‌گرم/میلی‌لیتر شد. نتایج داکینگ مولکولی نشان داد که ترکیب بتاکاریوفیلن چه در جایگاه فعال و چه در جایگاه آلوستریک پروتئین PBP۲a انرژی اتصالی بالاتری از بقیه ترکیبات موردبررسی نشان می‌دهد (۶/۶- کیلوکالری بر مول). از طرفی، ترکیبات مؤثره این اسانس، مخصوصاً سیترونلال، تیمول و سیترال ازنظر خصوصیات فارماکوکینتیک قابل‌قبول بودند. از آنجایی که آنتی‌بیوتیک‌های طبیعی می‌توانند جایگزین مناسبی برای آنتی‌بیوتیک‌های معمولی در درمان بیماری‌های ناشی از موادغذایی استافیلوکوکوس اورئوس باشند، نتایج این مطالعه نشان داد که اسانس بادرنجبویه بر رشد و بیوفیلم سویه‌های MRSA و VRSA مؤثر است و می تواند به عنوان یک کاندید داروئی در پیشگیری و درمان عفونت­های ناشی از سویه­های دارای مقاومت آنتی­بیوتیکی این باکتری مورد استفاده قرار گیرد.